近日，0638太阳集团海洋与地球学院、海洋生物制备技术国家地方联合工程实验室陈铭教授团队，成功研制出一种具有良好生物相容性的快速止血复合海绵材料，相关成果以“Alkylated chitosan-attapulgite composite sponge for rapid hemostasis”为题发表于生物材料领域权威期刊Biomaterials Advances. 该材料是一种基于烷基化壳聚糖(AC)和凹凸棒石(AT)的止血复合海绵(ACATS)。其制备工艺简单、成本低廉，具有优良的快速止血效能并兼具良好的生物相容性，在不可控出血的快速救治领域具有很好的应用前景（图1）。
图1. 止血复合海绵（ACATS）在不可控出血的快速救治上的应用潜力
研究背景
不可控出血是意外事故和医疗手术中导致死亡的主要原因，因此及时有效的止血措施具有重要的临床意义。目前市面上的止血材料均存在某些缺陷，如止血效果差、副作用大、成本高、使用不便等。因此，亟需开发新型安全有效的止血材料。
海洋多糖壳聚糖是一种被广泛使用的天然来源止血材料，具有良好的生物相容性和抗微生物特性，但其止血效能有限。凹凸棒石是一种廉价的天然水合镁铝硅酸盐粘土矿物，具有较大的比表面积和微介孔结构，吸附效能较强，可以浓缩凝血因子，并可能诱导血小板接触活化，是一种潜在的止血材料。然而，单独使用凹凸棒石可导致其大量残留在创面和血管中，造成血管内皮损伤和局部甚至全身血栓形成风险。
研究结果
陈铭教授研究团队创造性地将烷基化壳聚糖（AC）和凹凸棒石（AT）结合起来，设计并研制一种既安全又有效的止血复合海绵材料。团队通过合成烷基化壳聚糖(AC，图2a)和微米化凹凸棒石（AT）并利用冷冻冻干技术一步法，制备出止血复合海绵（ACATS，图2b），并进一步优化了ACATS中AC的烷基化取代度和AC/AT的复合比例，所得材料克服了 AC 和 AT 单独使用的缺陷，能发挥二者的协同优势，并展现出较好的体外止血性能（图2c）。
在ACATS的体内止血作用研究中，研究团队采用大鼠断尾模型，从凝血时间和出血量两方面评价ACATS在体内的止血性能。结果显示，ACATS使止血时间缩短了88.7%，出血量减少了75.6%，显著增强了止血效果。研究团队进而利用兔颈动脉损伤模型，评估了不同剂量ACATS对体内不可控出血的止血作用。实验结果显示，ACATS可迅速吸收大量的血液，形成血栓凝胶保护伤口，并可在止血后轻易取出，在止血时间、出血量和治疗后存活率方面均呈现剂量依赖性止血效果（图3）。与美军二代止血剂Celox相比，ACATS组的体内颈动脉止血成活率提高了一倍，止血时间缩短了60%，出血量减少了62%.
图3. ACATS对兔颈动脉损伤的止血效果
研究团队进一步探究了ACATS的止血机制（图4）。研究发现，ACATS可导致血液成分中的血小板、红细胞、凝血因子等迅速积累并相互作用，形成血栓，从而有效地加速内源性和外源性凝血过程。不仅如此，ACATS还可激活可溶性纤维蛋白原并将其转化为不溶性纤维蛋白，进一步加快凝血过程。研究还同时揭示了AC和AT的两种协同效应，即全血吸附能力（协同指数SI为1.65）和血小板附着能力（协同指数SI为1.75），阐明了ACATS优良止血性能的材料协作机制。
图4. ACATS的凝血机制（红细胞和血小板吸附实验）
在生物相容性方面，研究团队测定了ACATS的细胞毒性和溶血率。结果表明，ACATS组的细胞存活率高于凹凸棒（AT）和壳聚糖（CS）组，与烷基化壳聚糖（AC）组相当。同时，10 mg/mLACATS的细胞溶血率仅为3.4±0.3%，符合国家生物材料要求。
综上，ACATS 制备工艺简单、成本低廉，兼具优异的凝血性能与良好的生物相容性，具有巨大的应用开发潜力。目前，研究团队已初步探索了中试制备条件和中试产品的止血性能，有望顺利实现该研究成果（授权专利ZL2020108395404）的产业转化。
研究团队及资助
该论文的第一作者为0638太阳集团海洋与地球学院硕士研究生陈雪和医学院高级工程师闫国良，通讯作者为海洋与地球学院陈铭教授，合作作者包括硕士研究生杨平和徐博林。该研究获得横向项目（XDHT2019376A）和0638太阳集团大学生创新创业训练计划项目(S202210384867, S202110384890) 的联合资助。
0638太阳集团陈铭教授课题组（Deep Sea & Deep Skin Lab，D2S2 Lab）主要从事海洋生物材料和皮肤相关领域的交叉学科研究，聚焦海洋生物医用材料在皮肤给药和皮肤屏障修复等领域的前沿研究和产业转化。
论文来源
Xue Chen, Guoliang Yan, Ming Chen, Ping Yang, Bolin Xu, Alkylated chitosan-attapulgite composite sponge for rapid hemostasis, Biomaterials Advances，153 (2023)， 213569
论文链接
https://doi.org/10.1016/j.bioadv.2023.213569
供稿人：陈铭、杨平
编辑：苏颖
审核：冯丹青、刘志宇、唐腾凤
